β-內(nèi)酰胺類藥物代謝和毒理學(xué)

時間：2023-03-25 07:30:15來源：food欄目：食品快速檢測閱讀：

β-內(nèi)酰胺類藥物代謝和毒理學(xué)

[db:作者] / 2022-12-09 00:00

5.1.2.1 體內(nèi)代謝過程

(1)青霉素類

口服能吸收的PENs主要有青霉素V、氨芐西林、阿莫西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林以及氟氯西林等。青霉素G不能口服，易被胃酸降解，需要通過肌肉注射。PENs吸收后廣泛分布于組織、體液中，胸、腹腔和關(guān)節(jié)腔液中濃度約為血清濃度的50%，但不易透入眼、骨組織、無供血區(qū)域和膿腔中,易透入有炎癥的組織。PENs難以透過血-腦屏障,在無炎癥腦脊液中濃度僅為血濃度的1%～3%；而在有炎癥的腦脊液中透入濃度提高，并達到治療濃度。

PENs可與蛋白結(jié)合：苯唑西林類屬于高蛋白結(jié)合率的類別，蛋白質(zhì)結(jié)合率大于90%；而青霉素、替卡西林屬于中等蛋白結(jié)合率的類別，蛋白結(jié)合率約為60%；而氨基青霉素、哌拉西林、美洛西林等為低蛋白結(jié)合率的類別，蛋白結(jié)合率約為20%。

PENs的消除主要經(jīng)腎小球濾過(10%)和腎小管分泌(90%)。經(jīng)腎排泄約占60%～80%，其次為肝代謝，約為10%～20%。苯唑西林經(jīng)腎排泄和肝排泄(肝轉(zhuǎn)化約為45%)。PENs的半衰期一般較短，約0.5～1h。由于PENs屬于時間依賴性的抗生素，所以必須每日多次給藥，以保持足夠的作用時間。

(2)頭孢菌素類

頭孢氨芐口服吸收迅速而安全，在體內(nèi)與蛋白質(zhì)結(jié)合率較低，吸收后廣泛分布于組織中，腎、肝中濃度最高，膽汁中濃度為血清濃度的1～4倍。在體內(nèi)不代謝，可透過胎盤屏障，可在滑膜液、心包液中達到最高血藥濃度，主要以原型經(jīng)腎臟排出。

頭孢噻呋在動物體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化主要是脫去3位上的硫代呋喃羰基，生成去呋喃甲酰基頭孢噻呋。去呋喃甲酰基頭孢噻呋具有完整的β-內(nèi)酰胺環(huán)，并以其共軛體形式存在，保持與頭孢噻呋相近的抗菌活性。其中一部分去呋喃甲酰基頭孢噻呋通過3位取代基上的巰基與半胱氨酸或谷胱甘肽結(jié)合，形成去呋喃甲酰基頭孢噻呋與半胱氨酸或谷胱甘肽二二硫化物，另一部分形成去呋喃甲酰基頭孢噻呋二聚物，其余部分與蛋白質(zhì)結(jié)合成復(fù)合物。由于以上的結(jié)合過程具有可逆性，因此結(jié)合產(chǎn)物可以充當(dāng)去呋喃甲酰基頭孢噻呋在血漿及組織液中的儲存庫，延長其半衰期和有效作用時間。在不同動物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化有所差異。

放射性標記的頭孢喹肟在牛、豬、馬和狗體內(nèi)的代謝研究結(jié)果表明，各種代謝途徑中只檢測到頭孢喹肟的原形藥物，沒有檢測到其他代謝物。

5.1.2.2 毒理學(xué)與不良反應(yīng)

(1)青霉素類

PENs無明顯毒性，是化療指數(shù)最大的抗生素。但若大劑量靜脈滴注或鞘內(nèi)給藥，也可因腦脊液藥物濃度過高，導(dǎo)致抽搐、肌肉陣攣及嚴重精神癥狀等。

PENs過敏反應(yīng)較為常見，在各種藥物中居首位。青霉素過敏反應(yīng)包括速發(fā)型過敏反應(yīng)和遲發(fā)型過敏反應(yīng)，前者臨床表現(xiàn)有過敏性休克、蕁麻疹等，屬IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)；后者臨床表現(xiàn)為斑丘疹、接觸性皮炎等，T細胞可能參與這類反應(yīng)。過敏反應(yīng)是由PENs中含有的一些雜質(zhì)引起的。引起過敏反應(yīng)的物質(zhì)基本有兩種：-種是外源性的，在青霉素的生產(chǎn)過程中，因為青霉素的裂解生成的一些青霉噻唑酸，與蛋白質(zhì)結(jié)合形成抗原而導(dǎo)致過敏。如果通過純化方法(比如固相蛋白酶分解法)去除青霉噻唑蛋白，可減少青霉噻唑蛋白含量從而降低過敏反應(yīng)。另-種是內(nèi)源性過敏源，主要是一些高聚物。青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)之后，形成各種衍生物，包括青霉噻唑多肽、青霉噻唑蛋白、青霉噻唑聚合物等，有二聚、三聚、四聚和五聚體等，聚合程度越高，過敏反應(yīng)則越強。生產(chǎn)過程的許多環(huán)節(jié)如成鹽、干燥、溫度、pH等均可發(fā)生聚合反應(yīng)，因此降低多聚物，提高藥品質(zhì)量，是減少發(fā)生過敏反應(yīng)的途徑之一。

(2)頭孢菌素類

過敏反應(yīng)為CEPs最危險的不良反應(yīng)，文獻報道發(fā)生率為0.5%～10%。臨床主要表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、藥疹和嗜酸性白細胞增多、藥物熱、哮喘，嚴重者可致藥物過敏性休克，甚至死亡。與PENs相比，CEPs過敏反應(yīng)發(fā)生率相對較低，但近年來隨著在臨床上的濫用增多，其過敏反應(yīng)發(fā)生率也呈上升趨勢。在抗生素引起的嚴重過敏反應(yīng)中，CEPs占到了15%，而第3代CEPs的過敏反應(yīng)發(fā)生率居CEPs之首。

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