β-內酰胺類藥物理化性質與用途（二）

時間：2023-03-25 07:32:01來源：food欄目：食品快速檢測閱讀：

β-內酰胺類藥物理化性質與用途（二）

[db:作者] / 2022-12-09 00:00

5.1.1.1理化性質

β-內酰胺類藥物多為有機酸，但難溶于水。PENs和CEPs游離羧基的酸性相當強(pKa 2.5～2.8)，易與無機堿或有機堿成鹽。臨床上一般用其鉀鹽或鈉鹽，易溶于水，但難溶于有機溶劑；有機堿鹽的溶解性恰好相反。β-內酰胺類還具有旋光性，可進行相關測定。

PENs β-內酰胺環的羧基和N原子的未共用電子對不能共軛，故易受親電試劑進攻，也易受親核試劑的進攻。母核部分(6-APA)無紫外吸收性質，其分子的紫外吸收通常來自側鏈上的苯環，缺乏特征性。CEPs β-內酰胺環中的N原子的未共用電子對與氫化噻嗪環的雙鍵共軛，母核結構(7-ACA)具有0=C—N—C=C共軛體系，在260nm附近具有較強和特征性的紫外吸收，也使β-內酰胺環結構趨于穩定。另外，CEPs的四元-六元環稠合系統的張力較PENs的四元-五元環稠合系統小，所以CEPs較PENs穩定。

β-內酰胺類藥物的化學性質不穩定。β-內酰胺環是該類藥物化學結構中最不穩定的部分，在中性或生理條件下即可發生水解或分子重排而失去藥效，酸、堿、某些重金屬離子(氧化劑)、羥胺或細菌的青霉素酶(一種β-內酰胺酶)能加速降解反應。由于側鏈結構的不同，各種藥物的穩定性存在差異。例如在稀酸(pH4.0)、室溫條件下，就可進行分子內重排，使其失去抗菌活性。而胃酸的酸性很強，可導致酰胺側鏈的水解和β-內酰胺環開環而使PENs失去活性。因此，青霉素G不能口服，需要通過肌肉注射。同時，由于β-內酰胺類藥物極性較強，在醇溶液中也不能穩定存在。氧化劑、金屬離子或提高溫度均可加快其分解過程。

5.1.1.2用途

β-內酰胺類藥物的抗菌作用強，可用于治療各種球菌和革蘭氏陽性菌引起的疾病。

各種β-內酰胺類藥物的作用機制相似，通過抑制胞壁黏肽合成酶，即一類青霉素結合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs)，從而阻礙細胞壁黏肽的合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解。此外，還可以觸發細菌的自溶酶活性，達到對細菌的致死效應。缺乏自溶酶的突變菌株則表現出耐藥性。因為哺乳動物無細胞壁，不受β-內酰胺類藥物的影響，所以該類藥物具有對細菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。目前已經證實，細菌胞漿膜上特殊蛋白PBPs是β-內酰胺類藥物的作用靶位，各種細菌細胞膜上的PBPs數目、分子量、對β-內酰胺類藥物的敏感性都不同，但分類學上相近的細菌，其PBPs類型及生理功能也相似。例如大腸桿菌有七種PBPs：PBPIA、PBPIB與細菌延長有關，氨芐青霉素、青霉素G、頭孢噻吩等與PBP1A、PBP1B有高度的親和力，可使細菌的生長繁殖和延伸受到抑制，并溶解死亡；PBP2與細菌形狀有關，亞胺培南與氮脒青霉素能選擇性地與其結合，使細菌形成大圓形細胞，影響細菌滲透壓的穩定，導致細菌溶解死亡：PBP3功能與PBPIA相同，但數量較少，其與中隔形成和細菌分裂有關。多數PENs或CEPs主要與PBP1和/或PBP3結合，形成球形體和絲狀體，使細菌發生變形萎縮，逐漸溶解死亡。PBP1、PBP2、PBP3是細菌存活、生長繁殖所必需的，而PBP4、PBP5、PBP6與羧肽酶活性有關，對細菌的生存繁殖無重要性，抗生素與之結合后，對細菌的存活影響不大。

β-內酰胺類藥物的抗菌譜較窄，大部分僅對革蘭氏陽性菌和少數革蘭氏陰性菌有效果，對大多數革蘭氏陰性菌則無效。這與其抗菌機理有關，因為革蘭氏陽性菌細胞壁的黏肽含量比革蘭氏陰性菌的高，所以對革蘭氏陽性菌比較敏感。

PENs使用一段時間后，抗菌作用會下降。原因主要是金葡菌或其他一些細菌對PENs產生了耐藥性。產生的耐藥機制有很多種，其中最重要的機制是某些耐藥細菌能產生β-內酰胺酶，比如青霉素酶、頭孢菌素酶等。這些酶能使β-內酰胺環開環降解，從而失去抗菌活性。雖然一些對酶穩定的新型β-內酰胺類藥物也可進入細菌細胞質周區，但其與誘導產生的β-內酰胺酶結合生成無活力的屏障(非水解屏障)，使藥物不能到達靶位。此外，耐藥機制還有其他解釋，例如，將抗生素主動泵出細胞壁而使藥物不能發揮作用；或細菌細胞壁通透性的改變，使抗菌藥物無法進入細胞內；另外就是PBPs的改變使藥物親和力降低。金黃色葡萄菌除酶解使PENs失效外，還可通過其他機制(如細胞滲透障礙、靶向物質改變)產生耐藥性，使PENs對金葡菌無效。

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